恶性黑色素瘤作为最致命的皮肤癌之一，具有高转移率和快速复发的特点，其治疗一直是医学领域的难题。现有的治疗方法包括手术切除、靶向治疗和免疫检查点阻断疗法等。然而，由于恶性黑色素瘤在初期可能存在多个转移灶，且超过50%的患者对治疗无反应，常常发展出原发性或继发性药物耐药性，这限制了靶向治疗或免疫治疗的效果。因此，探索新的治疗方法对于改善恶性黑色素瘤患者的预后具有重要意义。
两栖动物来源的Cathelicidins为抗肿瘤治疗提供了新的可能，且目前常见的抗肿瘤肽绝大部分为阳离子。然而，两栖动物来源的具有抗肿瘤作用的阴离子Cathelicidins尚未见报道。在这一背景下，研究团队从大蹼铃蟾皮肤中鉴定出一种新型阴离子多肽Boma-CATH，其带有-3净电荷，与常见的阳离子抗菌肽相比，展现出独特的抗肿瘤机制。这一发现不仅填补了两栖动物阴离子Cathelicidins在抗肿瘤领域研究的空白，还为恶性黑色素瘤治疗提供了新的潜在药物选择。
在体外实验中，Boma-CATH对多种皮肤癌细胞表现出显著的细胞毒性，尤其对恶性黑色素瘤A375细胞最为敏感。通过蛋白质组学分析发现，与细胞膜组成和恶性行为相关的蛋白质表达发生了显著变化，进一步研究发现其通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路引发A375细胞焦亡样形态改变。活性氧（ROS）在促进焦亡过程中起关键作用，NAC（ROS清除剂）和Ac-YVADcmk（Caspase-1抑制剂）在体外和体内实验中均能逆转细胞死亡并减少LDH/IL-1β释放。GSDMD基因敲除实验进一步验证了其作用机制。此外，Boma-CATH可抑制A375细胞增殖、迁移和侵袭，展现出双重抗肿瘤机制：诱导焦亡与抑制转移。同时，Boma-CATH与临床常用BRAF抑制剂威罗菲尼（Vemurafenib）的联合使用展现出协同抗肿瘤毒性，为克服肿瘤耐药性和增强免疫原性提供了新策略。值得注意的是，在动物模型中，Boma-CATH能显著抑制肿瘤生长，且未引起小鼠体重下降或器官损伤等不良反应，展现出良好的治疗安全性。这一发现为进一步开发基于天然两栖动物源性抗菌肽的抗肿瘤药物提供了理论依据和实践指导。
本研究由昆明医科大学基础医学院木丽仙教授，杨海龙教授及武静教授团队完成。相关研究成果以“An Anionic Cathelicidin Exerts Antimelanoma Effects in Mice by Promoting Pyroptosis”发表于中科院1区TOP期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上（文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40207383/）。
该研究工作得到了国家自然科学基金、云南省自然科学基金和昆明医科大学一流学科团队等项目的资助。
