新生儿缺氧缺血性脑损伤（Hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）是指由多种因素引起的脑缺氧缺血（Hypoxia-ischemia，HI）损伤，临床上表现为发育迟缓、脑瘫、认知和运动功能障碍。据报道，HIBD约占全球新生儿死亡人数的五分之一，是新生儿死亡的主要原因之一。脑白质损伤（White matter injury，WMI）是HIBD的主要病理变化，其中髓鞘丢失是其主要病理过程，可显著导致行为和认知障碍。髓鞘是由少突胶质细胞发育而成的，研究表明在其发育过程中少突胶质细胞前体细胞 （OPCs）具有较弱抗氧化能力，且容易受到HI的影响而导致髓鞘丢失。我们在新生儿HIBD小鼠模型的相关研究结果也证实，HI可通过影响少突胶质细胞发育导致髓鞘丢失。然而，HI影响少突胶质细胞形成髓鞘的分子机制仍未完全清楚。
铁死亡是由脂质过氧化和铁代谢异常引起的，属于氧化应激的一部分。我们研究发现脑缺氧缺血致髓鞘丢失的机制与少突胶质细胞发生铁死亡阻碍其发育过程有关。少突胶质细胞是脑内铁离子含量最多的神经胶质细胞，在病理情况如缺氧缺血发生时，少突胶质细胞内铁离子沉积，同时细胞内脂质过氧化导致细胞结构损伤以及相关抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和超氧化物歧化酶（SOD）等失调，最终导致细胞发生铁死亡。然而，HI诱导少突胶质细胞铁死亡更深入的分子机制仍需进一步探索。
糖原合酶激酶3β（GSK3β）是一种蛋白激酶，属于PI3K/AKT通路的一员，并被证明参与多种神经系统疾病的进程中。本研究结果证明，GSK3β在HI后被激活，并通过上调 Fyn（Src 家族激酶的成员）进一步介导小鼠脑白质损伤，表明GSK3β/Fyn 通路在HIBD 中的调节作用。4-苄基-2-甲基-1,2,4-噻二唑嗪-3,5-二酮 （TDZD-8）是 GSK3β 的非 ATP 竞争性抑制剂，通过磷酸化 GSK3β 的 Ser 9 位点转变结构使其维持在失活状态。一项相关研究发现，使用TDZD-8抑制GSK3β后可缓解神经元死亡促HIBD小鼠运动功能恢复。为了拓展TDZD-8在HIBD中对脑白质损伤的治疗机制以及验证少突胶质细胞铁死亡受GSK3β/Fyn通路调控而发生，我们对HIBD新生小鼠进行腹腔注射TDZD-8后观察其对脑白质损伤的效果，结果发现TDZD-8通过下调GSK3β/Fyn通路，抑制少突胶质细胞铁死亡发生，进一步缓解髓鞘丢失，促记忆功能恢复。然而，在HIBD中少突胶质细胞与神经元之间的联系以及相关调控机制仍需进一步阐明。
本研究工作由昆明医科大学基础医学院王茜副教授团队和毛榕榕副研究员团队合作完成，旨在探索HIBD导致脑白质损伤中髓鞘丢失的新机制以及TDZD-8对其的影响。实验数据表明， TDZD-8 不仅在HIBD中拯救神经元死亡，还可通过缓解髓鞘丢失进一步减轻记忆损伤。分子水平的机制研究结果揭示，TDZD-8通过下调GSK3β/Fyn 通路抑制少突胶质细胞铁死亡进一步减少髓鞘丢失参与缓解脑损伤。本研究不仅再次证明了TDZD-8 对新生儿 HIBD 有效的治疗作用，还拓展了TDZD-8缓解脑白质损伤的新药理学机制，同时也表明少突胶质细胞铁死亡可作为脑白质损伤的一个治疗靶点，从而为新生儿 HIBD治疗策略提供新思路。尽管作为新生儿HIBD主要治疗策略的亚低温治疗在临床上被广泛运用，但其治疗效果不能涵盖所有患儿。因此，寻找一种具有更有效的治疗方式对新生儿HIBD的治疗干预具有重大意义。相关研究结果以“4-Benzyl-2-methyl-1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione rescues oligodendrocytes ferroptosis leading to myelin loss and ameliorates neuronal injury facilitating memory in neonatal hypoxic-ischemic brain damage”为题，发表于中科院大类二区《Experimental Neurology》期刊上（文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40246011/）。
该研究工作受到国家自然科学基金、云南省科技厅-云南省基础研究项目、云南省兴滇人才项目、国家卫生健康委员会毒品依赖和戒治重点实验室开放课题、昆明医科大学一流学科团队和昆明医科大学特色团队——病理学等经费支持。
