肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是全球范围内最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，每年影响超过40万患者。透明细胞肾细胞癌（clear cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC）是其中最主要的组织学亚型，占所有RCC病例的75%，具有转移率高、治疗耐药、预后差的特征，其基础理论研究有待突破。近年研究表明，ccRCC为一种细胞代谢性疾病，存在有氧糖酵解增加、糖原累积、脂质代谢紊乱、半胱氨酸和色氨酸代谢异常等代谢重编程现象。我们前期亦证实，ccRCC中存在G6PD调控的磷酸戊糖代谢重塑。然而，以上代谢失调的重要驱动因素及其与ccRCC进展之间的分子调控机制，仍未得到充分阐明。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose 6-phosphate dehydrogenase, G6PD）是磷酸戊糖途径的限速酶，在维持葡萄糖氧化、脂质合成、核苷酸前体生成以及氧化还原平衡等多种肿瘤细胞代谢稳态中发挥关键作用。我们研究发现，G6PD在ccRCC中活性异常升高，凸显了其在该类肿瘤代谢重编程与肿瘤发生中的重要作用。在正常细胞中，G6PD的表达和活性受到严格调控，并通过形成二聚体或四聚体而发挥其酶催化活性。然而，G6PD酶活性发挥及其与ccRCC肿瘤发生之间的调控机制仍需进一步研究。因此，我们的研究旨在阐明G6PD多聚体的调控机制，并通过功能与机制评估，探索G6PD驱动的ccRCC的潜在治疗策略。
研究表明，长度超过200个碱基对（bp）的长链非编码RNA（lncRNAs）可以作为分子支架在翻译后水平修饰某些蛋白质的功能。BRAF激活的非编码RNA（BANCR）位于染色体9q21.11，长度为693 bp，在多种肿瘤中表达异常。然而，BANCR调控方向具有组织特异性，其在不同类型肿瘤中可发挥截然相反的促癌或抑癌功能。有报道指出，BANCR在ccRCC中表达降低，可能作为ccRCC患者的新型预后生物标志物。然而，BANCR影响ccRCC发生发展的具体功能及其在ccRCC进展中的复杂调控机制仍知之甚少。
本研究工作由昆明医科大学基础医学张巧教授团队联合昆明医科大学第一附属医院病理科杨哲博士，探索了BANCR在ccRCC发生发展中的作用与分子调控机制。研究发现，长链非编码RNA BANCR在ccRCC中呈现下调趋势，并通过影响细胞增殖和凋亡来调控细胞存活。进一步分析发现G6PD为BANCR的作用靶点，其调控机制为BANCR通过lncRNA-蛋白质相互作用直接与G6PD结合，从而抑制其二聚体形成，降低G6PD酶催化活性。此外，BANCR表达增加调控了ccRCC细胞内的葡萄糖代谢流，并在体内抑制了ccRCC细胞生长。该研究揭示了BANCR介导的G6PD活性抑制在调控ccRCC肿瘤发生中的重要作用，并提示其有望成为ccRCC治疗的潜在靶点。相关研究结果以“A BRAF-activated noncoding RNA attenuates clear cell renal cell carcinoma via repression of glucose-6-phosphate dehydrogenase”为题，发表于中科院大类二区TOP《Journal of Biological Chemistry》期刊上。文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39894218/。
该研究工作受到昆明医科大学肿瘤代谢研究科技创新团队、云南省应用基础研究项目重点项目等经费支持。
