三阴性乳腺癌（TNBC）是一类雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的高度侵袭性乳腺癌，占乳腺癌总病例的15%–20%。TNBC死亡率高、预后差，复发和转移风险大，临床上缺乏有效的靶向治疗手段。因此，发现更高效、特异的靶向TNBC的小分子药物，对改善患者生存和预后具有重要意义。肌苷单磷酸脱氢酶2（IMPDH2）是鸟嘌呤核苷酸从头合成途径的限速酶，催化肌苷单磷酸（IMP）转化为黄嘌呤单磷酸（XMP），进而生成鸟苷三磷酸（GTP）。IMPDH2在TNBC中高表达，是TNBC进展和不良预后的关键驱动因素，靶向IMPDH2药物研发是治疗TNBC的新策略。
昆明医科大学陈策实团队与贵州医科大学晏英团队合作，从复叶地黄连中首次发现具有抗TNBC活性的prieurianin类型柠檬苦素化合物DHL-11。机制研究表明，DHL-11直接作用于IMPDH2，其结合位点与传统IMPDH2抑制剂霉酚酸（MPA）不同：DHL-11结合于IMPDH2的非酶活位点，破坏IMPDH2与FANCI之间的相互作用，诱导IMPDH2蛋白降解，从而抑制细胞内鸟嘌呤合成，诱发TNBC细胞DNA损伤并促进细胞凋亡。在TNBC患者来源的类器官模型及裸鼠移植瘤模型中，DHL-11均表现出良好的抗肿瘤活性。该研究首次揭示了复叶地黄连中prieurianin型柠檬苦素DHL-11作为新型IMPDH2降解剂的作用机制，为三阴性乳腺癌的靶向治疗提供了新的候选药物。
该研究成果于2025年10月28日以“DHL-11, a novel prieurianin-type limonoid isolated from Munronia henryi, targeting IMPDH2 to inhibit triple-negative breast cancer”为题，在线发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院一区TOP期刊，IF=14.6）。昆明医科大学生物医学工程研究院陈策实研究员、张龙龙副研究员、贵州医科大学晏英教授和昆明医科大学周忠梅实验师为本文的共同通讯作者；昆明医科大学生物医学工程研究院朱玉、张志毕高级实验师和戴学勤讲师为本文的共同第一作者。本研究工作得到了国家自然科学基金委员会、国家重点研发计划、云南省科技厅、云南省兴滇英才支持计划和昆明医科大学生物医学工程团队等项目的资助。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525007099
