乳腺癌是女性发病率最高的肿瘤，其发病年龄逐渐趋于年轻化，严重威胁着全球女性的身心健康。三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度异质性、侵袭性强、治疗选择有限，是乳腺癌中最致命的亚型。三阴性乳腺癌的治疗以化疗为主，但化疗抵抗和早期转移是临床医学、基础医学面临的主要难题。因此，寻找三阴性乳腺癌新的治疗药物具有重要的意义。毒黄素（Toxoflavin），具有嘧啶[5，4-e][1，2，4]三嗪环，已经有大量文献证明其具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等有益的生物活性。在几次化合物高通量筛选中，毒黄素衍生物被确定为活性物质，成为许多全合成物的靶标。然而，目前关于毒黄素在乳腺癌中的细胞毒性和细胞死亡机制研究仍不清楚。
近日，昆明医科大学生物医学工程研究院陈策实团队在Scientific Reports杂志上在线发表了题为“Toxofavin analog D43 exerts antiproliferative efects on breast cancer by inducing ROS?mediated apoptosis and DNA damage”的研究论文。该研究发现毒黄素类似物D43是一种有效的抗癌化合物，对TNBC细胞具有显著的抗增殖、氧化应激、凋亡和DNA损伤作用，提示D43有望成为治疗TNBC的潜在候选药物。
研究发现化合物D43在细胞水平上具有较强的抑癌活性，对TNBC细胞（MDA-MB-231和HCC1806）的增殖具有明显的抑制作用，可以抑制TNBC细胞的DNA合成，导致细胞周期阻滞在G2/M期。D43还可以诱导细胞凋亡，增加凋亡蛋白PARP的切割并激活Caspase3凋亡级联。机制上，D43可以下调调控DNA损伤修复的主要蛋白激酶ATR的表达，诱导DNA损伤标志物γH2Ax大量产生。经D43浓度梯度处理的TNBC细胞内的ROS水平稳定上调且差异显著，而这些作用均可被抗氧化剂NAC所挽救，进一步证实了D43可通过上调细胞内ROS水平诱导DNA损伤。此外，D43可以显著抑制患者来源的三阴性乳腺癌类器官（PDO）的生长，破坏其完整性，使边缘清晰、形态完整的PDO破裂崩解为单细胞或细胞群。在免疫缺陷小鼠中构建皮下成瘤模型在体内也进一步证明化合物D43可以抑制TNBC移植瘤的生长，且具有良好的生物安全性。
综上，该研究揭示了一种新型化合物D43，它表现出显著的抗癌特性，包括显著的抗增殖作用，促凋亡活性和诱导三阴性乳腺癌的DNA损伤。它可能通过持续激活氧化应激和破坏稳态平衡等因素导致细胞死亡。提示D43可作为ATR表达抑制剂和DNA损伤诱导剂应用于临床。此外，还创新性地在类器官模型上对D43进行体外药敏评价，预测临床肿瘤反应，使药物试验更加真实。D43在体内无肝、肾毒性，其良好的生物安全性也体现了一定的成药性。这项研究为毒黄素类似物D43的创新特性提供了有价值的见解，包括其独特的作用机制、在类器官模型中的疗效以及在联合治疗中的可能应用。作为治疗TNBC的潜在候选药物，为TNBC临床治疗提供了新的策略。
昆明医科大学生物医学工程研究院陈策实研究员、福州大学陈海军副教授和湖南中医药大学第一附属医院胡金辉教授为该论文的共同通讯作者。中国科学技术大学硕士研究生吴婷月是该研究的第一作者。云南省肿瘤医院刘文婧博士和福州大学硕士研究生陈辉为共同第一作者。该工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委、云南省科技厅的资助。
