2023年6月6日，昆明医科大学生物医学工程研究院和云南省肿瘤医院陈策实研究员课题组在《Gene & Diseases》杂志在线发表了题为“DNA damage chemotherapeutic drugs suppress basal-like breast cancer growth by down-regulating the transcription of the FOXO1-KLF5 axis”的研究论文。该研究发现在引起DNA损伤的化疗药物处理基底样乳腺癌（BLBC）细胞过程中，KLF5可以被显著下调，该过程是由FOXO1转录因子介导。同时，联合KLF5抑制剂和抗肿瘤化疗药物之后，基底样乳腺癌的抑制效果更为显著。FOXO1/KLF5通路在基底型乳腺癌细胞的化疗耐药中发挥重要作用，为乳腺癌的耐药问题解决提供了新思路。
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其中BLBC与三阴性乳腺癌 （TNBC）大多数重叠，而且预后不良。因为TNBC缺少雌激素受体(ERα)，孕激素受体(PR)以及人类生长因子受体(HER2)的表达，缺乏有效的治疗靶点，其常用的治疗方案是包含蒽环类和铂类药物的化疗，但约 50% 的患者会出现耐药。因此，克服耐药性是癌症患者生存的主要限制因素，对TNBC抗肿瘤耐药的研究一直都是乳腺癌研究中的热点和难点。
陈策实研究员团队长期致力于对转录因子KLF5的研究。KLF5是BLBC中的致癌转录因子。研究发现能够引起DNA损伤的抗肿瘤药物，如表柔比星（EPI）和顺铂（DDP），降低了BLBC中的KLF5 mRNA和蛋白质水平。同时，通过临床样本数据库，我们发现，新辅助化疗后未获得病理完全缓解（RD）的患者中KLF5表达显著高于获得病理完全缓解（pCR）的患者，且KLF5的高表达与患者预后不良有关。随后的体内外实验发现，KLF5过表达降低了BLBC对EPI和DDP的敏感性。同时，能够抑制KLF5表达的BRD4抑制剂（化合物870）明显增加了乳腺癌对化疗药物DDP的敏感性。
为进一步寻找上游调控因子，通过分析数据库的耐药细胞株测序数据，我们发现耐药组中KLF5和FOXO1表达上调。我们进一步通过双荧光素酶报告基因实验发现FOXO1促进KLF5的转录。最后，通过检测以及分析临床样本中KLF5和FOXO1的表达，证明了FOXO1和KLF5在TNBC临床样本中的表达呈正相关。至此，我们的研究结果首次揭示了FOXO1是KLF5上游一个重要的转录因子，进而提出了一种针对TNBC中的KLF5和FOXO1的新型治疗策略。
该项工作由陈策实和蒋德伟研究员以及广东医科大学附属医院的张远起教授为论文共同通讯作者，中国科学院昆明动物研究所与广东医科大学附属医院联合博士后崔秋霞、云南省肿瘤医院博士后孙健以及武汉大学人民医院病理教研室主任袁静萍为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究重点项目、中国科学院“西部之光”青年项目、广东医科大学附属医院竞争性临床研究项目和广东省基础与应用基础研究项目的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.03.028
工作模式图：引起DNA损伤的抗肿瘤药物通过FOXO1/KLF5通路调控BLBC化疗耐药
