2023年5月22日，国际药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了华东师范大学陈益华教授团队与昆明医科大学陈策实教授团队合作的最新研究成果“Discovery of Pyrimidinediamine Derivatives as Potent Methuosis Inducers for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer”。该研究发现嘧啶二胺类小分子衍生物能够诱导三阴性乳腺癌细胞发生巨泡式死亡（methuosis），这类化合物具有强烈的三阴性乳腺癌细胞增殖抑制活性，并且在小鼠体内表现出一定的疗效。
三阴性乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，具有复发率高、侵袭性强、易转移等临床特点，亟需开发新型高效的三阴性乳腺癌治疗药物。巨泡式死亡是以细胞胞质空泡积聚为主要特征的一种新型的非凋亡细胞死亡方式，在肿瘤治疗中表现出巨大的潜力。
该研究通过陈策实教授课题组构建的诱导三阴性乳腺癌细胞发生巨泡式死亡的活性筛选库，对陈益华教授课题组已有的嘧啶二胺类含氮杂环化合物进行筛选，得到苗头化合物2a并对其进行理性的药物化学设计和构效关系的探究，在两个课题组前期获得DZ514的基础上（Cancer Lett. 2023, 555, 216049）进一步进行了系统的结构优化研究。作者们最终获得了具有低微摩尔水平的抗三阴性乳腺癌的先导化合物JH530。JH530以浓度依赖性和时间依赖性程度诱导三阴性乳腺癌细胞胞质空泡化现象。细胞死亡方式研究表明JH530抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖活性并非通过凋亡或自噬，而是具备巨泡式死亡的特征，是一种高效且具有选择性的诱导三阴性乳腺癌发生巨泡式死亡的化合物。在JH530的体内抗肿瘤的活性评价结果表明腹腔注射JH530能够显著的抑制HCC1806异种移植模型的生长，对小鼠体重无明显影响，并且对小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和肌酐（CR）水平无明显影响。
综上，该研究报道了一类新型高效且具备选择性的诱导三阴性乳腺癌发生巨泡式死亡的嘧啶二胺类化合物，阐述了从苗头化合物的发现到先导化合物的改造与构效关系探究，通过细胞死亡方式的探究及体内外的抗肿瘤活性评估确定JH530作为先导化合物在诱导三阴性乳腺癌发生巨泡式死亡的应用，为今后为三阴性乳腺癌的临床治疗药物的开发提供了可能。
华东师范大学陈益华教授与昆明医科大学陈策实教授为该论文的共同通讯作者，华东师范大学陈益华教授课题组硕士研究生何佳和中国科学技术大学硕士研究生王露珍为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点科技发展计划项目、国家自然科学基金等项目的资助。
文章链接：10.1021/acs.jmedchem.3c00090
